Tương đương sinh học - một số vấn đề thực tiễn

PHARMADE - Tư Vấn Nghiên cứu & Phát triển công thức Dược Phẩm. Dịch vụ thử Tương đương sinh học
Địa chỉ: 17A Nhiêu Tứ, Phường 7, Quận Phú Nhuận, TP. Hồ Chí Minh
Điện thoại: 0938.773.007
Email: bahau86@gmail.com
Website: pharmade.vn
Chúng tôi cam kết mang đến sự hỗ trợ toàn diện và thông tin chi tiết để đảm bảo sản phẩm của bạn được sản xuất với chất lượng tốt nhất.

Tương đương sinh học – một số vấn đề thực tiễn
Giới thiệu
Chi phí chăm sóc sức khỏe đã leo thang trên toàn cầu trong hơn 3 thập kỷ qua và điều này đã thúc đẩy nỗ lực của nhiều quốc gia nhằm làm giảm những chi phí đó. Hầu hết các can thiệp của y tế đều được thực hiện thông qua thuốc và do chi phí thuốc cũng ngày càng tăng qua các năm, vì vậy sự đóng góp của chi phí thuốc vào tổng chi phí chăm sóc sức khỏe đã nhận được sự quan tâm đáng kể. Một giải pháp để giảm các chi phí này là sử dụng các dạng bào chế tương đương với thuốc gốc dược gọi là thuốc generic, và chiến lược này đã tỏ ra là có hiệu quả. Tại Mỹ, khoảng tiết kiệm trung bình thông qua việc sử dụng thuốc generic giai đoạn 1997-2000 là 9 tỷ USD, tương đương 11% tổng chi phí kê đơn. Đồng thời, thuốc generic cũng đã chiếm hơn 65% thị trường dược phẩm trên toàn cầu, nhưng mặc dù vậy chiếm chưa tới 20% chi phí.

Do tầm quan trọng đó của thuốc generic trong chăm sóc sức khỏe, chất lượng và hiệu quả in vivo phải được đánh giá cẩn thận. Để đánh giá “khả năng thay thế lẫn nhau” của thuốc generic và thuốc gốc tương ứng, giữa sản phẩm gốc và sản phẩm đối chứng phải thực hiện nghiên cứu “tương đương in vivo” hay “tương đương sinh học”. FDA đã công bố danh sách các thuốc gốc và sản phẩm tương đương, được chứng minh tương đương về mặt điều trị, được gọi là “Orange Book”. FDA cũng công bố rằng một sản phẩm được xem là tương đương về mặt điều trị khi nó tương đương bào chế và được chứng minh tương đương sinh học với thuốc gốc. Các sản phẩm tương đương về mặt điều trị có thể được sử dụng thay thế cho nhau. Do đó các nghiên cứu tương đương sinh học có thể được hiểu là những nghiên cứu đại diện, thay thế cho nghiên cứu lâm sàng nhằm đánh giá tương đương điều trị của hai thuốc.

Khái niệm “tương đương sinh học” này đã được nền công nghiệp dược những nước phát triển chấp nhận hơn 30 năm và được áp dụng cho tất cả các thuốc generic mới. Kết quả là hàng ngàn thuốc generic với chất lượng cao và chi phí hợp lý đã được sản xuất trên toàn cầu. Tuy nhiên việc đánh giá tương đương sinh học là không đơn giản và nhiều hướng tiếp cận mới đối với nghiên cứu tương đương sinh học đã được phát triển trong những năm gần đây để đảm bảo độ tin cậy và hiệu quả của những đánh giá này.
NHỮNG GIẢ ĐỊNH TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC CĂN BẢN
Như đã nói ở trên, đánh giá tương đương sinh học để phê duyệt thuốc generic chỉ có thể hợp lý khi cái gọi là giả định tương đương sinh học căn bản là chính xác, có nghĩa là giả định rằng: “Nếu hai sản phẩm thuốc được chứng minh tương đương sinh học thì chúng thường sẽ đạt được tác dụng trị liệu giống nhau hoặc chúng tương đương về mặt điều trị”. Theo giả định tương đương sinh học này, một trong những vấn đề cơ bản gây tranh cãi là tương đương sinh học có thể không nhất thiết bao hàm sự tương đương điều trị và ngược lại, tương đương điều trị cũng không đảm bảo sự tương đương sinh học. Tuy nhiên, việc xác minh giả định tương đương sinh học căn bản rất khó khăn, nếu không muốn nói là không thể nếu không tiến hành các thử nghiệm lâm sàng. Trong thực tế, có thể có 4 tình huống xảy ra trong khi đánh giá tương đương sinh học là:
1. Hồ sơ hấp thu thuốc tương tự và chúng tương đương về mặt điều trị;
2. Hồ sơ hấp thu thuốc không tương tự nhưng chúng tương đương về mặt điều trị;
3. Hồ sơ hấp thu thuốc tương tự nhưng chúng không tương đương về mặt điều trị;
4. Hồ sơ hấp thu thuốc không tương tự và chúng không tương đương về mặt điều trị.

Tương đương sinh học trong nghiên cứu thuốc

Giả định (1) là giả định tương đương sinh học căn bản, hoạt động hiệu quả nếu sinh khả dụng tương đối về tốc độ và mức độ hấp thu dự báo được kết quả lâm sàng. Trong trường hợp này, các thông số dược động học như AUC và Cmax đóng vai trò là các điểm cuối thay thế cho các điểm cuối lâm sàng để đánh giá hiệu quả và an toàn của sản phẩm thử nghiệm đang được nghiên cứu. Giả định (2) là trường hợp các công ty generic sử dụng để tranh luận về việc phê duyệt thuốc generic của họ, đặc biệt là khi sản phẩm của họ không đáp ứng được yêu cầu theo quy định về tương đương sinh học. Trong trường hợp này, có mối nghi ngờ về mối quan hệ giữa các thông số dược động học và các điểm cuối lâm sàng. Các công ty sỡ hữu thuốc gốc (brand name) lại thường tranh luận với cơ quan quản lý để chống lại việc phê duyệt thuốc generic với giả định (3). Tuy nhiên, cần tiến hành thêm các nghiên cứu để xác minh giả định (3). Không có tranh cãi nào liên quan đến giả định (4). Còn theo giả định tương đương sinh học căn bản, việc đánh giá tương đương sinh học trung bình để phê duyệt thuốc generic bị chỉ trích là dựa trên các cân nhắc về pháp lý/chính trị hơn là các cân nhắc khoa học.
MỘT VÀI NHÓM THUỐC VÀ DẠNG BÀO CHẾ ĐẶC BIỆT
Thuốc có khoảng trị liệu hẹp
Các nhà khoa học và cơ quan quản lý trên toàn thế giới đã nhận thấy các quy tắc chính để thiết lập tương đương sinh học cho phần lớn các sản phẩm thuốc sẽ không hiệu quả (hoặc ít nhất là có những hạn chế đáng kể) với một số nhóm thuốc hoặc dạng bào chế đặc biệt. Những thuốc có nguy cơ cao cho người dùng như thuốc có khoảng trị liệu hẹp là ví dụ rõ ràng cho thấy nền tảng y sinh học cơ bản được sử dụng cho việc kết luận tương đương sinh học, rằng "... trừ khi có sự thay đổi lớn hơn 20-25% trong hệ thống sinh học thì nó thực sự không gây ra rủi ro đáng kể ..." có thể không đúng. Có lẽ nên có những quy định chặt chẽ hơn với việc phê duyệt tương đương sinh học cho các thuốc generic thuộc nhóm này. Ví dụ, các cuộc thảo luận gần đây về sự tương đương của thuốc chống động kinh đã làm giấy lên sự quan tâm đối với việc kiểm tra tương đương sinh học cá thể như một thước đo cho sự hấp thu và chuyển hóa của thuốc, do tương đương sinh học cá thể có tính đến sự biến đổi trong cùng một cá nhân của cả sản phẩm thử và sản phẩm tham chiếu bằng cách sử dụng thiết kế nghiên cứu lặp lại. Sự không nhất quán giữa tương đương sinh học trung bình và tương đương sinh học cá thể như vậy đòi hỏi nghiên cứu sâu hơn để phát triển các phương pháp tiếp cận phù hợp như tương đương sinh học cá thể.
Thiết kế nghiên cứu chéo 2 công thức, 2 giai đoạn, 2 trình tự truyền thống được sử dụng trong xác định tương đương sinh học trung bình thông thường không cung cấp thông tin về các biến đổi trong cùng 1 cá nhân liên quan đến sản phẩm thử và sản phẩm tham chiếu. Đối với các thuốc có mức độ biến đổi trong cùng một cá nhân thấp và mức độ biến đổi giữa các cá nhân thấp, phương pháp tương đương sinh học trung bình truyền thống hoạt động tương đối tốt. Tuy nhiên, khi quan tâm đến hiệu quả của sản phẩm thuốc trong một cá nhân nhất định (khả năng thay thế thuốc), chẳng hạn như gặp phải với thuốc chống động kinh, thì tiêu chí kiểm tra tương đương sinh học cá nhân phù hợp hơn, đánh giá dựa trên sự khác biệt của nhóm đối chứng với nhóm tham chiếu và nhóm đối chứng với nhóm đối chứng. Cách tiếp cận này có bao gồm cả việc xem xét phương sai liên quan tới từng thuốc. Khi phương sai của các thuốc bằng nhau thì việc kết luận tương đương sinh học giữa các thuốc là hợp lý, tuy nhiên khi phương sai này khác nhau (đặc biệt là thuốc đối chứng nhỏ hơn thuốc thử nghiệm), rủi ro trong việc kết luận sai tương đương sinh học giữa các thuốc tăng lên. Để khắc phục điều này, phương pháp tiếp cận tương đương sinh học trung bình mở rộng được vận dụng để cung cấp một phương án khách quan hơn đánh giá phương sai của các thuốc có thể có độ chênh lệch rất khác nhau. Cách tiếp cận này để đánh giá tương đương sinh học là phù hợp và ngày càng được chấp thuận đặc biệt là với các thuốc có biến thiên lớn khi sử dụng.
Thuốc có khoảng trị liệu rộng
Ngược lại với nhóm thuốc có khoảng trị liệu hẹp, nhóm thuốc này có phạm vi điều trị rộng và chúng thường được sử dụng an toàn trong cộng đồng nói chung. Tuy nhiên, lại thường phải thử nghiệm với số lượng người rất lớn để kết luận tương đương sinh học cho nhóm thuốc này. Điều này làm tăng gánh nặng cho nhà sản xuất về mặt chi phí và làm tăng việc thực hiện nhiều nghiên cứu không cần thiết trên người nhưng lại không làm giảm rủi ro đáng kể cho người sử dụng. Do đó, người ta đã đề xuất tiêu chí chấp thuận dễ hơn cho các thử nghiệm sinh học của nhóm thuốc này. Tuy nhiên, vì nhiều lý do những đề xuất như vậy không đạt được sự đồng thuận và chấp thuận của cơ quan quản lý. Tuy nhiên, phương pháp tương đương sinh học trung bình điều chỉnh tùy theo loại thuốc và khoảng trị liệu có thể được chấp thuận.
Các loại thuốc đặc biệt khác
Ngoài các thuốc có khoảng trị liệu hẹp, một số dạng bào chế đặc biệt khác cũng được các nhà khoa học và cơ quan quản lý quan tâm về mặt khoa học và pháp lý. Chúng bao gồm: thuốc dạng phân tử bất đối xứng (chiral drugs), thuốc vốn có sẵn trong cơ thể (endogenous entities), thuốc tồn tại ở nhiều dạng đa hình (polymorphic metabolism), thuốc hấp thu kém hoặc không hấp thu, thuốc chống động kinh và thuốc độc tế bào. Mỗi loại thuốc này đều có những khó khăn riêng khi thiết lập thiết kế nghiên cứu, lựa chọn phương pháp phân tích, đánh dấu thích hợp và kiểm định thống kê để thử nghiệm tương đương sinh học. Ngoài ra những dạng bào chế như thuốc dùng ngoài, thuốc hít, hệ thống phân phối thuốc theo nhịp (pulsatile delivery systems), hệ thống tiêm tĩnh mạch phức tạp, thuốc được đưa qua các đường dùng không xâm lấn và các sản phẩm thuốc sinh học cũng đặt ra những thách thức riêng cho việc thiết kế nghiên cứu tương đương sinh học. Thông thường ở những dạng thuốc và bào chế này, người ta thường sử dụng khái niệm tương tự sinh học (biosimilarity) hơn là tương đương sinh học.
NHỮNG VẤN ĐỀ KHÁC
Ngoài những dạng bào chế đặc biệt trên khi sử dụng phương pháp điểm cuối dược động học trong đánh giá tương đương sinh học, có những vấn đề khác như:
- Sự tương đương sinh học của thuốc brand name có công thức được thiết kế kém – khi việc dùng lại cùng 1 lô sản xuất của sản phẩm không thể hiện được tương đương sinh học.
- Sự tương đồng giữa nồng độ thuốc trong máu theo thời gian - dạng một đỉnh so với nhiều đỉnh, công thức kết hợp phóng thích tức thời và phóng thích biến đổi.
- Tmax của thuốc brand name và generic có nên giống nhau không, đặc biệt là các thuốc điều trị mãn tính?
- Có nên bắt buộc đánh giá tương đương sinh học đối với tất cả các thuốc để tránh trả năng bán phá giá hoặc giảm sinh khả dụng?
- Đối tượng nghiên cứu thích hợp là người khỏe mạnh hay bệnh nhân, ảnh hưởng của giới tính, tuổi tác, dân tộc đối với nghiên cứu tương đương sinh học cùng với thức ăn?
KẾT LUẬN
Trong hơn 30 năm qua, khái niệm tương đương sinh học đã được ngành dược phẩm và các cơ quan quản lý quốc gia trên toàn thế giới áp dụng. Hàng ngàn thuốc generic đã được sản xuất và bán ra thị trường sau khi được phê duyệt. Nhiều tiến bộ đã đạt được trong những năm qua để phát triển các phương pháp đánh giá tương đương sinh học, nhằm đảm bảo chất lượng cao cho thuốc generic với giá cả phải chăng. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều việc phải làm. Các cơ quan quản lý quốc gia, tổ chức y tế công cộng quốc tế, các nhà khoa học dược vẫn đang tiếp tục nghiên cứu để hiểu và phát triển các phương pháp hiệu quả và hợp lý hơn về mặt khoa học để đánh giá tương đương sinh học của các dạng bào chế khác nhau, bao gồm cả một số dạng bào chế đặc biệt phức tạp.
Là một trong những công ty hàng đầu trong lĩnh vực cung cấp nguyên liệu cho sản xuất dược phẩm tại Việt Nam, Hoá Dược Việt (VPHARCHEM) cam kết vững chắc về chất lượng sản phẩm và phong cách làm việc chuyên nghiệp.
Chúng tôi tự hào là đối tác đáng tin cậy của nhiều doanh nghiệp dược phẩm uy tín trong và ngoài nước với hơn 10 năm kinh nghiệm và đội ngũ nhân viên có trình độ cao.
Nếu bạn cần thông tin về thử nghiệm tương đương sinh học tại Việt Nam hoặc thuốc đối chứng để thử tương đương sinh học. Hãy liên hệ với chúng tôi theo thông tin bên dưới, để được phục vụ một cách tốt nhất.

PHARMADE - Tư Vấn Nghiên cứu & Phát triển công thức Dược Phẩm
Địa chỉ: 17A Nhiêu Tứ, Phường 7, Quận Phú Nhuận, TP. Hồ Chí Minh
Điện thoại: 0938.773.007
Email: bahau86@gmail.com
Website: pharmade.vn
Chúng tôi cam kết mang đến sự hỗ trợ toàn diện và thông tin chi tiết để đảm bảo sản phẩm của bạn được sản xuất với chất lượng tốt nhất.